果壳时间

7月23日，《科学》杂志与“撤稿观察”网站联合发布了一篇调查报道，披露了一年多以前，一次脑内基因编辑试验后，6岁的受试对象Mei（“小美”）死亡的事件。试验发生的地点是上海交通大学附属新华医院，研究的主导者是上海交通大学医学院松江研究院资深研究员仇子龙。7月26日，新华医院表示已经成立专项工作组，会对事件做全面调查。截至这期节目发布，调查结果尚未公布。
这不是一次类似贺建奎所做的胚胎基因编辑的尝试，这次基因编辑针对的是小美体内的致病单碱基突变，此类研究在国内国外都有章可循。悲剧结果出现，并不能天然反推出事件性质与责任归属，应该追问的是，其中的科学与伦理审查是否到位，风险与收益是否得到了充分评估，知情同意是否完备，不良结果出现时是否及时上报并评估。
梳理了事件时间线以及其他已知信息后，我们遗憾地发现，上述问题都很难得到令人满意的答案。
让事情更加复杂的是，在有患者一方出资的情况下，各种权利应该如何界定？罕见病患者及家庭全面处于弱势地位的情况下，如何尽可能保障他们的权益？
本期节目的嘉宾陈懿玮博士长期从事遗传学与罕见病公益工作，且拥有在基因治疗领域的研发经验，她根据目前已知信息深入剖析了事件始末，分析了值得注意的技术与管理细节，以及尚且有待回答的问题。
如陈懿玮所说，全球一直在反复学习一个老教训：严重的不良事件是必须要及时透明的，临床前的风险信号是不可以被淡化的，知情同意是不能够把未知说成可控的，利益的冲突是不能够凌驾于受试者的保护之上的。我们想要真正去保护的，不是一个技术路线，而是一个值得信任的创新道路。这个道路既要让科学家能够大胆探索，也要确保当证据不足时，有人有机构可以独立有力量地说，现在它还不能够给孩子使用。
补充信息：
节目发布前，我们发现clinicaltrials上这项研究的状态从“招募中”（Recruiting）改为了“已终止”（Terminated），但依然没有报告任何结果。
豌豆Sir公众号的时间线梳理
本期人物
陈懿玮，遗传学与罕见病科普教育公益平台“豌豆Sir”创始人，德国海德堡大学生物学博士，遗传学与基因工程领域科研经验超过二十年，近十年深耕科普教育与患者赋能
明月，果壳主编
Part1 时间线梳理与技术解释
01:51 参考信息说明，事件还原时间线开始
11:20 小鼠实验的载体、给药方式与灵长类不同，AAV9被用于灵长类神经系统递送
16:05 伦理审批早于灵长类毒理报告，而获得毒理报告之后临床试验依然在推进
20:42 同一期Nature发表了两个关于罕见病的“世界性突破”
24:42 时间线结束
26:11 基因编辑是广义的基因治疗框架下一种特定的治疗方式
29:10 基因补充治疗对应的人群广，基因编辑覆盖的人群窄
32:49 基因治疗的发展史，也是载体工具箱不断优化的过程，从逆转录病毒、腺病毒到腺相关病毒（AAV）
36:36 AAV相对温和，但高剂量下不确定性增加，而且只有一次使用机会
Part2 一项探索性疗法从实验室走向患者，需要哪些保障？
41:46 2023、2024颁布的两套机制，对这种研究做了严格规范
44:47 研究者发起的临床研究（IIT）的管理制度中，有关于上报和终止等的明确规定
52:14 比起问父母为什么做这个决定，更该问是哪些人、基于哪些因素判断了此事的风险与获益
54:50 IIT鼓励创新，但绝不意味着放宽条件或让患者承担不匹配的风险
55:38 知情同意的要素中，研究者有责任评估受试者是否理解信息，而且知情同意应贯穿整个研究过程
58:35 杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger）的悲剧曾让整个领域停滞十年，为何今天还在重蹈覆辙
Part3 多重困境叠加下的罕见病患家庭，如何获得与付出相匹配的帮助
01:01:57 全球差不多有3.5亿罕见病患者，而我们对这些疾病的认知还非常不足
01:04:49 罕见病中有百分之七八十是单基因病，最有效的干预办法确实是基因层面的调整
01:07:07 患者出资并非不可接受，问题在于资金如何管理使用，要签订协议，要明确各方权利义务
01:15:07 论文发表时的利益相关披露是必须的
01:19:01 好的资金管理都有合理的结构，有独立的学术委员会审核、追踪项目进展
01:24:11 “他在芸芸几千种病里看上了我这个病，我就不要要求太多了”
01:26:58 结果并不能用来天然反推事件性质：氟碘阿糖尿苷（FIAU）案例
01:30:03 首次在人体、在儿童、脑靶向、体内的碱基编辑，四重高风险叠加，IIT流程是否足以支撑安全进入临床？
01:33:05 那些需要被回答的问题
本期嘉宾：陈懿玮
主播：明月
后期：尔尼
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这或许是药物开发的黄金时代，过去二三十年，宛如魔法的新药层出不穷，很多癌症因此生存率大幅上升，基因问题造成的罕见病有了解法，连肥胖都有了“神药”。
这些药物的作用机制各不相同，但遵循了类似的研发理念和步骤，都摆脱了过去药物发现的随机模式，是理性药物设计时代的产物。这个时代由电影《我不是药神》中涉及药物的原型格列卫开启，它第一次证明按图索骥、理性设计一款药物是可行的。
获得一种这样的药物，要先找到确切的病因，即“锁”，再设计出能精准插入的钥匙，但这个看似简单的过程往往要耗费不止十年、十亿美金，智慧、汗水、金钱、运气缺一不可，九死才得一生。
这期节目中，科普作家顾拾会讲述几个现代新药研发的故事，涉及研发者也涉及患者，有成功也有失败，它们当然不是单纯的科学故事，商业考量在其中必不可少。部分故事在顾拾的新书《猎药》中有更多呈现，推荐阅读。
🎁本期节目福利为顾拾作品《猎药：新药是怎么诞生的》，我们会在小宇宙评论区挑选发表精彩留言的5位朋友送出，7月30日前留言有效🎁
【嘉宾声明：本期播客的内容仅代表个人观点，和所在公司及所在的行业没有直接关联，节目中提到的药物名字并不代表药物推荐，如果有实际的治疗需求，请以医生的医嘱为准。】
🌰本期人物🌰
顾拾，美国密西根大学分子、细胞和发育生物学博士，科普作家，微博名“冷月如霜”，现任一家全球性医药公司内容总监
明月，果壳主编
🌰时间轴🌰
01:33 获得全体专家起立鼓掌的胰腺癌新药：通过“胶水”，抓住那颗光滑的蛋白球
06:55 PROTAC：把不想要的蛋白质打上废品标签
09:53 拆掉免疫细胞的刹车，它们就可以全力出击
13:47 圣诞节还是该去度假，詹姆斯·艾利森这才发现了免疫疗法的重要现象
15:58 T细胞还有其他刹车，这回是更针对癌症的
20:00 患者的参与必不可少，再讲一次艾米莉的故事
23:28 医院病房恰好还剩最后两支药，最幸运的巧合
26:28 艾米莉永远活在了7岁那年吗？基金会确实帮助了很多人，使命感也不是坏事
29:38 失败才是新药研发的主调，并非每个患者都那么幸运：米拉的故事
33:51 罕见病患儿的母亲，往往是故事的另一个主角
36:31 只给一个人开发的疗法，有了成熟流程就可能很快
37:59 理性药物设计，原理-有效性-优化-安全……10年时间10亿美金的漫长过程
41:28 怎么让药去它该去的地方？怎么提高纯度？怎么大量生产？制药也是工程问题
45:20 越来越多药物创新来自小型生物技术公司，不过大药企还是有它的作用
48:35 未来的药物，一定是越来越精准，不良反应更少
51:36 常见的病也需要更方便的药，考虑考虑“绝症”干眼症吧
54:32 都要投资新药了，对新药研发的认知还全是错的？让我写本书讲讲这事
58:48 中国的新药研发故事需要更多记录和整理
本期嘉宾：顾拾
主播：明月
后期：Yann
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这个夏天，极端天气再次如约而至。在广西造成洪水的台风美莎克，“最高级别台风”巴威，欧洲反常的高温，还有似乎入夏就未曾停歇的来自世界各地的暴雨、高温报道，它们看起来彼此孤立，也有着各自的地形、水汽、风等直接条件，但如果沿着因果链条向前多追溯几步，常常会来到一个共同的源头——海洋。
在众多极端天气的新闻里，也夹杂着几条容易被随手划过的消息：海洋表面的温度创历史新高，全球海洋热含量在2025年再创新高。
这期节目的主角就是海洋。
海洋是巨大的储热体，有着分层的结构，不断在和大气交换能量和水汽，还是流动的输送系统，所有这些特点都让它成为了气候变化背景下最重要的缓冲器和放大器。海洋上存储的巨大能量，会以某种形式回到陆地，当其中蕴藏的能量越来越多，极端天气的表现就会越来越暴烈，影响范围也越来越大。比如，录制节目的7月9日，我们还在说巴威看起来会给华东沿海带来麻烦，但几天后，它已经在沈阳造成了暴雨。
我们希望用这期节目把气候新闻里那些熟悉又陌生的词汇以海洋为背景串成一条完整链条，也再次给出关于气候适应的建议。
相关内容：极端高温与暴雨洪水无缝切换，要如何在这样的新世界中生存？
🌰本期人物🌰
王旎婧，德国马普所研究员，果壳作者Judy，长期关注气候变化
苏琳，中山大学大气科学学院副教授
明月，果壳主编
🌰时间轴🌰
01:42 北京的强降雨，广东的台风，德国的高温，有共同的背景
09:16 海洋表面温度和海洋热含量是两回事，而这两个数值双双创历史新高，“大海在沸腾”
12:09 1.5升的开水每秒钟烧6亿次，每秒11颗广岛原子弹爆炸，这就是海洋吸收的热量
19:19 海水表层像奶盖一样浮在上边，当表面温度一再升高，上下交流就会越来越困难
23:07 热量困在海洋表面，氧气和碳也是
25:46 大西洋经向翻转环流（AMOC），重新分配热量和水汽，塑造沿岸风貌
29:57 AMOC会崩溃吗？至少近20年已经减弱了15%，电影《后天》就展示了经过夸张处理的AMOC崩溃结果
36:04 厄尔尼诺到底是什么？
41:21 厄尔尼诺和拉尼娜是相反的位相，都可能造成降水增多或干旱增多，只是发生的位置不一样
43:36 当海洋表面的热量如此之多，极端天气就有了取之不尽的燃料
46:22 气温每增加1摄氏度，大气里能容纳的水汽就增加7%
50:30 超强台风巴威的强度是17级，不代表它只有17级
52:25 美莎克登陆的时候已经是残涡状态了，但西南季风给它源源不断输送水汽，形成了持续的强降水
56:07 水汽可以输送到更远的地方，内陆的人也要做好应对准备
59:13 龙卷风在中国内陆确实少见，也很难预警
01:00:57 需要注意的强对流天气都有哪些？暴雨，冰雹，龙卷风
01:02:21 再次总结与海洋相关的临界点
01:06:26 海洋是缓冲器和放大器，也是记忆体，记住了人类排放温室气体的影响
下图为AMOC示意，红色代表密度较低的暖流，蓝色代表密度较高的寒流。图片来源：NASA/NOAA
本期嘉宾：王旖婧 苏琳
主播：明月
后期：尔尼
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又是与中国创业人聊天的一期。
这一期的嘉宾吴明炜做的是工业 X 光机，能在六到十秒内看穿物体内部结构的检测设备。
这个领域被日本和德国垄断了三四十年，高端市场的国产化率曾经是零。
吴明炜说，谱睿源产品的核心护城河，是数学+AI，“大函数，小AI”。
傅里叶变换、复变函数……通讯工程里的经典工具被用来处理 X 射线信号。
别家公司大多用德国 VG Studio 公司的垄断软件，但谱睿源的软件是全自研的。
全自研软件带来的好处是，莫名其妙就能做含钼材料的检测。谱睿源做对了，但说来好笑，不知道自己是怎么做对的。
ChatGPT 还没问世时，他们就在写底层函数和代码。AI 淘金热席卷而来时，他们莫名其妙成了「卖铲子的后面那个修铲子的」。
五年创业，被客户踢出局，又被拉回来，营收从155万到爆单后的上亿……
吴明炜说，面对每一次鬼门关，都把它当作一扇阿里巴巴的门——你不知道门后面会藏着什么。
如果有人想与谱睿源合作，或者想去谱睿源工作，可以联系
[email protected]
🌰本期人物🌰
嘉宾，吴明炜，谱睿源智能制造公司创始人＆CEO
主播，游识猷，果壳主笔。
🌰时间轴🌰
00:57 谱睿源做的，是一个有趣的工业 X 光机
02:08 用CT的方法，得到一张内部图像。然后工程师就像医生一样，看看有没有裂纹，有没有气泡。
02:28 我们能在6到10秒内，获取物体内部的分层图像
03:22 电动汽车的电池焊接检测，现在都是用X光机。
04:01 AI新基建来了，黄仁勋是卖铲子的，而谱睿源是修铲子的、是检测铲子好不好的
08:08 决定自研的两个大前提：一，中国的全产业链带来了市场，有生产，就需要检测，二，中国的全产业链，你需要的零部件一定能找到
11:00 营收从21年的155万，到26年的上亿，已经在出口韩国和马来西亚
12:56 如果不是疫情，不是骨子里的躁动，可能不会47岁去创业
15:58 创业四年，跳楼玩笑说了二三十次，幸好快不行时总有人雪中送炭
17:51 2025年三四月接到的两个电话，成为公司最大转折点
19:24 第一轮把我们踢掉，第二轮又把我们拉回去，第三轮确定是我们，但还要做六个月免费测试，最终拿下七台订单
22:13 客户用国外设备，可以接受手动人工检测。但对谱睿源，要求全检自动出结果。
23:50 德国和日本的AI不太行，中国的AI很强，这也帮了谱睿源
25:19 X 光机的核心是数学，傅里叶变换，做信号处理而非图像处理
29:17 谱睿源是全世界唯一不买德国垄断软件的3D X 光机公司
31:38 钼材料检测：日本德国的三家品牌都测不了，谱睿源能测
36:16 “大函数小 AI”：函数是核心，AI 是加分项
41:15 对手有几十年经验，但中国现在有很多最新的应用场景，大家站在同一起跑线
57:24 我们还在持续招人，客户现场需要大量的高端应用工程师，只要你有主观能动性，愿意去一线现场学习
01:01:51 招人我会看一个特质，ta是不是热爱生活
01:05:24 创业建议：第一抗压，保持好心态，二是格局，保持学习心态，善于让对手进入你的朋友圈，以及永远不要信成功学
01:13:56 对于未来，谨慎乐观。AI是个趋势，我们在这个大趋势里，踏踏实实做我们擅长的、有门槛的、有一定技术优势的产品。

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27岁这年，赵思邈即将从牛津博士毕业，同时，他创办了一家以实现“长生不老”为目标的公司。这件事听起来足够疯狂，更疯狂的是，这家公司聚集了一批像他这样执着于思考这个问题的名校博士。
科学家已经找到了数种在线虫、小鼠等动物身上延长寿命的方法，可研究再往前推进，则阻碍重重。问题到底出在哪？赵思邈的答案是，要先把不同物种"对齐"。在同样的逻辑下，他们不走寻常路地将宠物作为实现目标的切入点，因为它们“介于科研和情感之间”。
人类寿命的尽头在哪里？衰老到底是不是一个可解的问题？对衰老的干预必然要基于对背后机制的完全理解吗？我有太多关于这个充满争议和想象力的领域的问题，赵思邈并不总会给出直接的正面答案，但他的想法也刷新着我的思路。
死亡是可被验证、被干预的工程问题，这是进入这一领域后，对赵思邈来说越来越清晰的信念。他笃信，只要科技进步的速度快过我们衰老的速度，长生不老就有可能实现，只要概率不为零，就值得为之努力，即便最后成功的不是他们。他并不是那种为了实现目标不顾其他的科学家，对哲学问题和社会问题的思考会不时流露。
【声明：本期节目提到的部分科学问题尚无共识，仅代表嘉宾观点；提到的具体治疗方法仅为技术探讨，并非药物推荐，如有实际需求，请遵医嘱。】
🌰本期人物🌰
赵思邈：无尽方舟科技创始人兼CEO，牛津大学AI制药方向博士
明月：果壳主编
🌰时间轴🌰
Part1 长生不老信徒
01:44 因为足够激进，我加入了LBF，就像病友找到组织
06:01 我想在博士阶段做些有意思的事，课题是根据创业想法写的
08:51 一群疯狂的年轻人，自然而然聚到一艘船上
Part2 延寿的技术，能在不同物种间迁移吗？
15:17 如果线虫多活了一段时间，大家会说技术很厉害；如果是小鼠，大家会说有转化潜力；但如果宠物能多陪伴几年，人是会有情感反应的
19:29 生物领域还缺乏系统化的工具，未来做药物开发这是必备的
21:56 Nature刚发文证明哺乳动物的衰老存在保守性，跨物种迁移有了切实的证据
24:55 很多项目是先有答案再找证据，我们是先让数据说话
Part3 衰老的科学版图：这是疾病吗？可以被解决吗？
29:05 人类现在站在理解衰老进度条的什么位置？
30:37 长寿逃逸还是衰老不可逆？一场知名辩论
35:13 不断膨胀的衰老标志详解，可以把它想象成一张世界地图
42:35 我认为不应该用因果来解释衰老的过程，只有解决方案和被解决的问题，答案藏在基因组里
47:12 解不开外卖袋，就直接剪开，风险可以靠定义约束条件来管理
50:04 长生不老不是要消除选择死亡的权利，反而是给大家生的选择
51:39 治病和延寿的界限在哪里？重点是，是否把衰老当做严肃的命题来研究
53:39 衰老领域需要达成什么共识？如果大家认为这个问题值得被解决，就形成了共识
Part4 功成不必在我
55:58 一针下去就让生物肉眼可见变年轻，这件事也许并不遥远
58:30 如果技术推进到人，必然有很大争议，科学家做研究的时候也需要关注社会问题
01:03:40 诺奖更近还是延长寿命更近？
01:05:01 只要是能改变的事，就有概率实现，我不在乎别人怎么想，只去做
01:11:31 “此路不通，自有后来人”，这问题终会被解决，是不是我们并不重要
本期嘉宾：赵思邈
主播：明月
后期：尔尼
欢迎收听果壳时间，这是一档果壳推出的播客节目，主播们会和嘉宾一起，提供多学科视角，还原科技的复杂性，将热议话题深挖一层。
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